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皮肤美白的科学之道

发布日期:2016-04-19

贾爱群 孙 洋 王建新

摘要: 鉴于黑色素抑制剂在美白型化妆品中的不断开发、应用, 使得对近年来的黑色素抑制剂的发展状况作一综述显得尤为必要; 在黑色素形成机理研究的基础上, 从亚细胞结构层次上对黑色素的抑制机理作一综述; 最后, 为黑色素抑制剂在化妆品等领域的研究、开发提出未来发展思路。

关键词: 黑色素抑制剂; 发展状况; 抑制机理; 酶; 美白

随着人民生活水平的不断提高以及科学技术的日新月异, 人们对化妆品的需求从过去的单一护理型向现代功能型转化。尤其近年来随着生活、工作节奏的不断加快, 以及由于污染而引起的环境和臭氧层的破坏, 使得黑色素形成酶的代谢紊乱从而导致患有各种黑色斑症状人群的增多。正鉴于此, 美白型化妆品成为近年来化妆品领域研究较热的一种功能性化妆品。
单有关美白型化妆品的开发、应用公开专利据作者统计, 在1992 年~1996 年5 年间达193 项, 1997 年~1999 年3 年间达182 项。本文试图在阐述黑色素抑制机理之前对具有相同肤色的日本、韩国及中国三个国家对美白型化妆品的市场需求作一概述

由于日本高度发达的科学技术以及对美白的历史渊源, 使得日本在美白型化妆品领域的研究、开发、应用乃至消费均居世界前列。单日本相关特许公报在1992 年~1999 年8 年间占全球所有相关专利的80 %左右, 日本公众对美白剂的需求量从统计的1989 年~1994 年5 年期间来看, 从1992 年开始每年均超过3亿美元[1 ] (如图1) , 并且有资料显示近年来日本各化妆品公司尤其日本的5 大化妆品公司(资生堂、花王、钟纺、高丝、波拉) 仍在不断投入大量的资金来研究、开发新的美白产品[2 ] 。
在韩国,皮肤美白型化妆品约占化妆品行业总市场份额的50 %左右,其销售量每年大约为150 万美元。由于美白型化妆品的有效成分为各种美白剂,因此在韩国,皮肤美白剂的开发及市场销售也相当可观。
中国美白化妆品同样有着悠久的历史, 东方女性历来有崇尚“肤如雪, 凝如脂”的美白效果, 但我国由于受近代科技发展水平的限制, 使得真正在生物理论上对美白剂的研究目前尚处于起步阶段, 较日、韩有较大的差距。近年来由于国民经济的飞速发展, 人们生活质量的极大提高, 公众对美白型化妆品的需求每年成倍地增长。

日本皮肤美白剂市场销售表

<对美白剂的开发和应用应建立在对美白机理深入了解的基础上, 而皮肤黑色素抑制机理是美白机理的核心内容, 因此本文力图在形成机理的基础上对皮肤黑色素的抑制机理就近年来的研究进展作一综述。通过对黑色素形成机理的研究探讨, 发现黑色素的形成不仅是黑色素细胞的胞内生化结果, 同时与之相邻的角质细胞(每个黑色素细胞周围约有36 个角质细胞) 、纤维素细胞、吞噬细胞以及由角质细胞产生的内皮素等对其形成也有很大影响。因此, 相关科技工作者日益关注黑色素形成的抑制研究。

1 黑色素细胞的胞内抑制

由于黑色素的形成主要发生在黑色素细胞内, 对黑色素细胞内的黑色素形成机理的研究表明, 黑色素的形成主要是由黑色素细胞内的四种酶: 酪氨酸酶、多巴异构酶(TRP - 2) 、过氧化物酶、5 , 6 - 二羟基吲哚- 2 - 羧酸即DHICA 氧化酶(TRP - 1) 等酶单独或协同作用的结果。而要实现皮肤的真正美白, 对多种黑色素形成酶的抑制就显得至关重要。

酪氨酸酶的抑制

酪氨酸酶是一多酚氧化酶, 属氧化还原酶类, 该酶主要催化两类不同的反应: (1) 一元酚羟基化, 生成邻二羟基化合物; (2) 邻二酚氧化生成邻二苯醌。这两类反应中均有氧自由基参与反应。
在黑色素形成过程中酪氨酸酶是一主要限速酶该酶活性大小决定着黑色素形成的数量[3 ] 。当前化妆品市场上的美白产品几乎绝大多数以酪氨酸酶抑制剂为主, 并且每年以较快的速度发现新的该类化合物。依据抑制机理的不同, 可将该类化合物分为两类。
(1) 酪氨酸酶的破坏型抑制(即破坏酪氨酸酶的活性部位)
所谓酪氨酸酶的破坏型抑制, 也就是寻求某种美白剂, 使该美白剂直接对酪氨酸酶进行修饰、改性,使之失去对黑色素前体———酪氨酸的作用, 从而达到抑制黑色素形成的目的。目前该抑制剂的研究、开发主要限于对Cu 2 + 等酪氨酸酶活性部位的破坏, 因此寻找安全、高效的Cu2 + 络合剂是该领域的一个研究热点。
目前已知的Cu 2 + 络合剂有: 曲酸(kojic acid) 及其衍生物如曲酸二棕榈酸酯( kojic dipalmitate , 商品名: KAD - 15) 等。S1Nagai 和T1Izumi 研究认为, 无论从抑制效果还是从稳定性来看, 曲酸二棕榈酸酯均明显优于曲酸[4 ,5 ] 。由此可见, 通过对曲酸的修饰可达到更理想的美白效果; 另外, 相似的抑制剂还有氧肟酸( benzhydroxamic acid ) 、环庚三烯酚酮(tropolones) 、乙二胺四乙酸( EDTA) 等; 另一方面,由于Cu 2 + 是酪氨酸酶的活性部位, 同时Cu 2 + 又是典型的过渡金属元素, 因此, 寻求可替代Cu2 + 的其他高活性过渡金属离子也将是抑制酪氨酸酶的有效方法之一。
最近, kubo I 等人[6 ] 从非洲产的萝摩科Mondiawhitei 和漆树科掌漆树Rhus vulgaris 等中提取出一种高效的酪氨酸酶抑制剂: 2 - 羟基- 4 - 甲氧基苯甲醛, 其抑制左旋多巴在酪氨酸酶催化下的氧化ID50仅需413μg/ mL (0103 mmol/ L) 。其抑制机理目前有两种推测, 一种推测是醛基化合物除了还原作用外还有络合作用, 尽管有些实验表明还原剂对酶的Cu 2 + 并无影响, 但Cu 2 +的半径可能较其他二价离子更利于络合(即酪氨酸酶的破坏型抑制) ; 另一种推测是由于醛基一般易于和生理上起重要作用的亲核性基团如巯基、氨基或羟基等结合, 尤其能和伯胺(如酪氨酸等) 形成席夫碱(Schiff base) , 从而达到抑制酪氨酸酶的作用(即下文提到的酪氨酸酶的非破坏型抑制) 。
一些酪氨酸酶的破坏性抑制剂结构如图2 所示。
酪氨酸酶的破坏型抑制剂
(2) 酪氨酸酶的非破坏型抑制
所谓酪氨酸酶的非破坏型抑制, 即不对酪氨酸酶本身进行修饰、改性, 而通过抑制酪氨酸酶的合成或取代酪氨酸酶的作用底物, 从而达到抑制黑色素形成的目的。
依据美白剂作用机理的不同, 可分为以下3 种:

a 酪氨酸酶的合成抑制剂: 胎盘提取物(placen2tal extract) , 关于其抑制机理, 一种观点认为, 该提取物可抑制酪氨酸酶的生物合成; 另一观点认为, 该提取物可加速黑色素细胞的角质化。尽管现在更倾向于其作为酪氨酸酶的合成抑制剂, 但其抑制机理尚未最终确证;
b 酪氨酸酶糖苷化作用抑制剂: 葡萄糖胺(glu2cosamine) 、衣霉素(tunicamycin) 等, 其中衣霉素是由嘧啶二酮与低聚糖结合而形成的一类化合物;
c 酪氨酸酶作用底物替代剂: 由于在黑色素的生物合成中, 酪氨酸是酪氨酸酶的作用底物, 因此寻求与酪氨酸竞争的酪氨酸酶底物也可有效抑制黑色素的生成。到目前为止, 已开发的此类抑制剂有氢醌(hydroquinones) 及其衍生物如熊果苷(arbutin) 、苯酚醚(phenolethers) 等。对于氢醌的早期研究认为, 该化合物是一酪氨酸酶合成抑制剂, 但后来的学者研究发现, 该化合物主要是一种酪氨酸酶作用底物替代剂。其机理为: 氢醌在酪氨酸酶的氧化作用下, 同酪氨酸酶作用底物———酪氨酸竞争, 首先生成2 - 羟基氢醌, 该化合物被认为是一活性较高的黑色素抑制剂[7 ] 。但由于氢醌的不稳定(易氧化) 性以及其对皮肤的较大毒性(如形成永久性白斑等) , 使得对其进行化学修饰成为必然。除了氢醌及其衍生物外, 还有羟苯基甘氨酸类(hydroxyphenylglycines) 、半胱氨基酚类(cysteaminylphenols) 等其他化合物也以相似的机理抑制黑色素的生物合成。


近年来, 有关黄酮化合物作为酪氨酸酶的底物替代剂正日益得到化妆品领域的高度重视。作者在对黄酮化合物的酪氨酸酶抑制实验中发现, 随着苯环上酚羟基的增多, 其抑制效果越好。在分别用相同浓度的化妆品配方含量的根皮素(phloretin) 和熊果苷作抑制实验比较时, 发现前者的抑制率较后者大, 且前者的ID50 (半数抑制量) 值要明显小于后者。说明作为新型皮肤抗癌剂的根皮素对酪氨酸酶的抑制效果要好于目前市售的酪氨酸酶抑制效果最好的抑制剂—熊果苷(如图3) 。




半胱氨基酚类
图3 酪氨酸酶的非破坏型抑制剂

多巴色素异构酶的抑制

多巴色素异构酶又称TRP - 2 , 是一与酪氨酸酶有关的蛋白质, 其作用机理是促使所作用的底物发生重排, 生成底物的某一同分异构体, 最终生成另一黑色素。即在由多巴色素自发脱羧、重排生成5 , 6 -二羟基吲哚(DHI) 的同时, 黑色素细胞内部分多巴色素正是由于多巴色素异构酶的存在而发生重排生成5 , 6 - 二羟基吲哚- 2 - 羧酸。因此该酶主要调节5 ,6 - 二羟基吲哚- 2 - 羧酸(DHICA) 的生成速率, 从而影响所生成的黑色素分子的大小、结构和种类[7 ] 。而对该酶的抑制目前主要是竞争性抑制, 即寻求一种物质作该酶的底物, 通过与原能形成黑色素的底物竞争, 从而破坏黑色素生物合成途径, 达到抑制黑色素的目的。
目前有关多巴色素异构酶抑制剂的研究较少, 已知的相关抑制剂有: 曲酸及其衍生物、甘草素等黄酮化合物[8 ] (如图4) 。另外, Aroca pilar 等人研究发现[9 ] , 由多巴色素异构酶催化生成的5 , 6 - 二羟基吲哚- 2 - 羧酸及其衍生物如5 - 羟基吲哚- 2 - 羧酸、吲哚- 2 - 羧酸等均可抑制多巴色素异构酶, 但该类化合物中如果羧基位于吲哚环的3 - 位如L - 色氨酸、吲哚- 3 - 羧酸、吲哚- 3 - 乙酸、吲哚- 3 -丁酸等则对多巴色素异构酶的抑制效果极差。Arocapilar 等人的研究说明, 只有当羧基位于吲哚的适当位置时, 才可与多巴异构酶的原底物竞争而成为该酶的底物, 从而切断黑色素的形成, 达到抑制黑色素形成的作用。




图4 多巴色素异构酶的抑制剂
除了所述的两种酶外, 还有DHICA 氧化酶(TRP- 1) 和过氧化物酶, 目前对该两种酶的抑制机理研究较少, 从而使相关的美白剂的开发尚未见报道。

2 黑色素细胞的胞外抑制

Giuseppe Prota 等[7 ]认为黑色素的形成不仅是黑色素细胞的胞内行为, 同时也是胞外物质作用的结果。
内皮素是一类由21 个氨基酸组成的多肽物质[10 ] , 其中内皮素- 1 ( ET - 1) 、内皮素- 2 ( ET -2) 和内皮素- 3 ( ET - 3) 均已被分离, 已知人体血管内内皮素浓度的增加易产生各种与血液有关的疾病, 如高血压、糖尿病等。同时近来研究发现, 内皮素- 1 和内皮素- 2 也是黑色素的形成过程中两种不可缺少的胞外物质, 对此两种物质的抑制是现在美白型化妆品领域的又一研究方向之一, 一方面偏重于其形成及抑制机理的研究; 另一方面偏重于在此基础上的抑制剂的开发、应用。
目前已知的黑色素胞外抑制剂有:
绿茶提取物(green tea extracts) , 该类物质不抑制内皮素的生成, 但可有效地抑制成熟的黑色素颗粒从黑色素细胞到角质细胞的传递, 从而达到抑制黑色素的目的; 一种从欧洲产的德甘菊(chamomilla recuti2ta) 中提取出的内皮素拮抗剂(endothelin antagonist) ,其抑制角质细胞中内皮素的生成, 从根本上切断成熟的黑色素颗粒由黑色素细胞到角质细胞的传递, 从而达到抑制黑色素的目的[11 ] ; 内拮抗剂8 # 是上海奥利公司利用生物工程高新技术, 首次从天然产物中分离、酶解、再纯化而制成的一种内皮素拮抗剂, 它能有效地抑制内皮素对黑色素细胞的增殖刺激作用[8 ] 。
由于内皮素拮抗剂作为新型美白剂的研究尚处于起步阶段, 因此相关研究报道较少, 但由于其高效、快速、安全的美白作用, 有文献报道该类抑制剂的抑制速度是一般酪氨酸酶抑制剂的4 倍, 因此对其研究将越来越被人们所重视。

3 结论

通过以上对美白机理的研究进展综述, 不难发现美白机理不外黑色素的胞内抑制或胞外抑制。目前有关胞内抑制尚主要集中在酪氨酸酶的抑制方面, 由于当前市场上应用较为成熟的酪氨酸酶抑制剂存在诸如毒性、不稳定性等方面的不足之处, 因此, 在对酪氨酸酶的抑制机理研究较为成熟的基础上, 通过对以前酪氨酸酶的化学或生物修饰, 真正达到高效、稳定、无副作用的目的; 同时高效、快速、安全的黑色素胞外抑制剂也正日益得到相关科技工作者乃至消费者的关注。
随着新的美白产品的不断发现, 对多巴色素异构酶(TRP - 2) 、DHICA 氧化酶(TRP - 1) 和过氧化物酶等3 种酶的抑制也将会有更深入和全面的研究。
目前美白剂的研究、开发多限于单一黑色素形成酶或内皮素的抑制。要想达到较好的抑制效果, 须通过两种以上美白剂的复配, 尽管目前国外已有相关美白剂复配的报道, 但对复配后协同效应的研究则鲜有报道。
除了曲酸及其衍生物可同时抑制酪氨酸酶和多巴异构酶外, 目前还没有发现一种单一美白剂能同时抑制多种酶, 如发现某一高效美白剂能够同时抑制多种酶, 则可大大减少由于复配而带来的诸多弊端。相信在不久的将来能有此类产品的研究、开发和应用。

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